Così simili, così diversi

di Franco Gabrielli di Quercita

cromosomiUmani così diversi pur avendo gli stessi geni.

I nostri genitori con il concepimento ci hanno trasmesso un patrimonio genetico unico al mondo, diverso dal loro, da quello dei nostri fratelli, da quello di tutti gli esseri umani presenti e passati che, essendo della nostra stessa specie, hanno o hanno avuto gli stessi nostri geni. Avendo gli stessi geni, tutti gli esseri umani dovrebbero essere geneticamente e quindi fisicamente identici.

Ma non è così. Le differenze individuali esistono perché uno stesso gene può esistere in più copie aventi piccole differenze di DNA. Le copie del gene hanno tutte la stessa funzione fisiologica, ma i valori di quella funzione possono essere diversi da una copia all’altra. Ad esempio possono determinare gradi diversi di forza muscolare e variazioni nelle dimensioni di parti del corpo. Queste differenti forme molecolari di uno stesso gene sono chiamate varianti alleliche o più semplicemente alleli, sono originate da uno stesso gene ancestrale e per questo definite omologhe.

Nella popolazione umana un gene può esistere in una o più decine di varianti diverse, mentre un individuo, in ogni suo gene, può essere portatore solo di due varianti diverse o di due uguali.

Nella specie umana tutti gli individui sani dello stesso sesso hanno gli stessi geni ma differiscono per la combinazione delle varianti alleliche dei loro geni. Questo spiega perché figli di stessi genitori siano diversi fisicamente e funzionalmente (colore dei capelli/occhi/pelle, forma del viso/corpo, forza muscolare, voce, vista, sensibilità artistica, comportamento, ecc.). La costante diversità genetica degli individui della stessa specie dipende dallo straordinario meccanismo di combinazione delle varianti alleliche, – che si realizza nel processo molecolare e cellulare per la formazione dei gameti (uovo e spermio) e dall’unione del patrimonio genetico di uno spermio e di un uovo (fecondazione) – che nella riproduzione sessuata può avvenire solo tra individui geneticamente diversi non solo per il sesso.

Il patrimonio genetico (genoma) umano è costituito da 23 coppie di molecole di Acido Desossiribonucleico (DNA), polimero (catena) di 4 molecole simili chiamate nucleotidi legate stabilmente una dopo l’altra (sequenza). Le 23 molecole di DNA sono diverse per lunghezza e sequenza di nucleotidi, complessivamente sono costituite da circa 3,2 miliardi di nucleotidi raggiungendo la lunghezza di poco più di un metro. I geni umani codificanti proteine sono circa 24.000, il loro DNA rappresenta una piccola frazione (5%) dell’intero genoma umano e le sequenze dei geni sono disperse nel DNA genomico. Le molecole di DNA sono associate a proteine che le compattano fino a 104 volte. I complessi DNA-proteine sono chiamati cromosomi. Ogni individuo è portatore di 23 coppie di cromosomi chiamati omologhi perché originati da uno stesso cromosoma trasmessoci dai nostri antenati. L’unico cromosoma che non ha il suo omologo è il cromosoma Y, che determina il sesso maschile.

Un aspetto fondamentale della genetica è la trasmissione di generazione in generazione del DNA. I cambiamenti della sua sequenza (mutazioni), avvengono casualmente nel DNA di cromosomi diversi e in punti diversi della molecola di DNA di uno stesso cromosoma ed anche a grandi distanze di tempo (migliaia di anni) l’una dall’altra. Il DNA e quindi le sue mutazioni sono eterne, se i portatori di quel DNA hanno una ininterrotta discendenza.

23 cromosomi ci sono stati trasmessi da nostra madre e 23 da nostro padre. Questo doppio corredo di cromosomi è chiamato diploide. I due patrimoni genetici a noi trasmessi provengono dai nostri nonni materni e paterni che li avevano trasmessi ai nostri genitori. Durante la formazione dei gameti (uova e spermi) le 23 coppie di cromosomi, patrimonio genetico dei nostri genitori, sono mescolate tra loro e successivamente divise in due gruppi di 23 cromosomi. Un uovo riceverà solo 23 cromosomi (corredo aploide) e, dato il mescolamento, parte di essi proverrà dalla nostra nonna materna e parte dal nostro nonno materno, non necessariamente in rapporto numerico uguale. Identico meccanismo avviene nella formazione del patrimonio genetico degli spermi. I gameti devono avere necessariamente un corredo aploide altrimenti ad ogni generazione il patrimonio genetico raddoppierebbe.

Il processo di mescolamento e divisione del patrimonio genetico è chiamato meiosi. Durante la meiosi, oltre al mescolamento casuale dei cromosomi, avviene anche un mescolamento molecolare detto ricombinazione omologa. I cromosomi omologhi scambiano tra loro segmenti di sequenza di DNA, pertanto un cromosoma trasmesso dalla nonna a nostra madre avrà uno o più segmenti di sequenza di DNA del nostro nonno materno e il nostro nonno materno avrà i segmenti omologhi di DNA della nostra nonna materna. Lo stesso mescolamento molecolare avviene nella gametogenesi maschile. Lo scambio di segmenti di DNA dei cromosomi omologhi può interessare il DNA di due stessi geni, uno della nonna e uno del nonno: geni omologhi perché originati da uno stesso gene ancestrale. Lo scambio di segmenti di DNA tra geni omologhi è uno dei meccanismi di generazione delle varianti alleliche dei geni. Se i segmenti di DNA scambiati differiscono in lunghezza anche di un solo nucleotide o interessano regioni del DNA non omologhe, si possono generare varianti patologiche.

Data la casualità dei due eventi, ogni meiosi formerà patrimoni genetici diversi con cromosomi della nostra nonna e del nostro nonno combinati diversamente per numero e tipo di cromosoma. Inoltre i cromosomi della nonna potranno avere uno o più segmenti di DNA che appartenevano ai cromosomi del nonno (suo marito) e il nonno avrà i segmenti omologhi che appartenevano ai cromosomi della nonna (sua moglie). Pertanto in ogni meiosi si formeranno gameti (uovo e spermio) che avranno patrimoni genetici diversi e con l’unione dello spermio con l’uovo (fecondazione) si avrà la formazione di un corredo genetico diploide diverso ad ogni concepimento. Le donne sono portatrici di 22 coppie di cromosomi omologhi più una coppia costituita dai cromosomi X che determinano il sesso femminile. Gli uomini sono portatori di 22 coppie di cromosomi omologhi più una coppia eterologa costituita da un cromosoma X, di origine materna, ed un cromosoma Y dato dal padre. Pertanto il sesso maschile è determinato dallo spermio che porta il cromosoma Y. La probabilità teorica di nascere femmine o maschi è del 50%.

L’alta precisione dei meccanismi meiotici di rimescolamento del DNA genomico e la fecondazione fertile, richiedono che tutti gli esseri umani abbiano gli stessi cromosomi e gli stessi geni disposti nello stesso ordine lungo la molecola di DNA di ciascun cromosoma.

Per rendere più intuitivo l’argomento, può essere utile fare un paragone con le carte da gioco. Consideriamo un mazzo di carte corrispondente a due genomi umani. Esso è composto da 40 carte ed ha 10 carte diverse per ciascuno dei 4 simboli distintivi (semi). Assumiamo che i valori delle carte numerate da 1 a 10 rappresentino cromosomi diversi. Ora assumiamo che 10 carte di cuori e 10 di fiori corrispondano al corredo cromosomico diploide di una donna. Mescoliamo le 20 carte, le estraiamo una alla volta e le disponiamo in due gruppi che includano tutti i valori da 1 a 10: l’omogeneità iniziale dei semi sarà persa in ambedue i mazzi con scambi reciproci di semi. Procediamo nello stesso modo con le carte degli altri due semi (quadri e picche) che corrispondono al genoma di un uomo. Questo esempio con le carte corrisponde al procedimento di mescolamento dei cromosomi, mentre abbiamo visto che durante la meiosi i cromosomi omologhi scambiano anche segmenti di DNA (ricombinazione omologa). Per esemplificare con le carte, occorrerà tagliare orizzontalmente da due carte omologhe (es. asso di fiori e asso di cuori) una striscia di identica dimensione ed alla stessa altezza nella carta, poi incollarle scambiate. Il fiore nero avrà una strisciolina rossa del cuore e il cuore una nera del fiore.

Poi scegliamo a caso uno dei due gruppi di carte mescolate cuori e fiori (genoma aploide materno) e lo uniamo con le carte di uno dei due gruppi di quadri e picche (genoma aploide paterno). L’unione dei due gruppi di carte corrisponde all’unione dei gameti (fecondazione) che costituisce il patrimonio genetico diploide del nascituro, patrimonio diverso per ogni concepimento perché sempre diversi sono i patrimoni genetici dei gameti. Esso è la ricombinazione delle varianti alleliche dei geni dei genitori, e per questo ogni nascituro è geneticamente diverso ed unico al mondo.

Considerando che i geni umani sono circa 24.000 e che molti di essi hanno varianti alleliche, i meccanismi meiotici di mescolamento genetico fanno si che la probabilità che una stessa coppia generi due figli geneticamente identici corrisponda a un caso su 6×1043. È stato calcolato che questo numero è superiore al numero di tutti gli esseri umani nati fino ad oggi e conferma l’unicità genetica di ogni individuo.

La formazione del patrimonio aploide dei gameti e quindi anche di quello diploide dello zigote (uovo fecondato), è una grande lotteria genetica della quale, per ora, è impossibile indovinare la combinazione che si realizzerà.

Le sorelle e i fratelli gemelli sono fisicamente molto simili perché hanno ricevuto lo stesso patrimonio genetico essendo originati da uno stesso uovo fecondato (zigote). Durante le prime fasi dell’embriogenesi il giovane embrione – costituito da poche cellule – si divide dando origine a due o più embrioni.

La specie è anche definita come un insieme di individui che accoppiandosi è capace di dare prole feconda. L’asino e il cavallo sono due specie diverse perché, pur potendo accoppiarsi, producono una prole sterile. La sterilità della prole è dovuta a una meiosi incompleta a causa della diversità molecolare dei cromosomi delle due specie.

Il lupo selvaggio e il cane domestico appartengono alla stessa specie (Canis lupus), hanno gli stessi geni e differenti varianti geniche. L’uomo in poche centinaia di anni mediante incroci e creando un isolamento riproduttivo, cioè facendo accoppiare solo cani appartenenti alla stessa razza in formazione o già stabilizzata, ha prodotto centinaia di nuove razze canine molto diverse nel fisico e nel comportamento. Non ha creato nuovi geni canini, ha solamente selezionato delle varianti alleliche che erano già presenti e distribuite nella popolazione dei lupi selvaggi (non in un singolo lupo, che può avere solo due varianti diverse di uno stesso gene).

Le varianti di un gene si formano per perdita, acquisizione o sostituzione di uno o più nucleotidi del DNA costituente un gene. Queste mutazioni del DNA possono determinare un effetto evolutivamente positivo, nullo o negativo sulla funzione fisiologica del gene. All’estremo negativo ci sono le varianti patologiche che causano disfunzioni più o meno gravi.

Nel linguaggio comune si parla spesso di geni patologici. In realtà non esiste un gene patologico ma può essere patologica solo una o alcune delle sue varianti alleliche, mai tutte, altrimenti saremmo tutti malati della stessa malattia (impropriamente i termini gene ed allele sono usati come sinonimi).

Le mutazioni geniche sono causate da radiazioni che colpiscono il DNA, da molecole inquinanti che inaliamo o ingeriamo, da virus o da molecole che si formano nel nostro organismo e reagiscono con il DNA, ma la maggior parte delle mutazioni avvengono durante la duplicazione (sintesi) del DNA che precede quella cellulare. Essa avviene di routine, con frequenze diverse in organi e tessuti differenti durante tutta la nostra vita. Il nucleo cellulare che contiene il DNA possiede vari e raffinati meccanismi molecolari che eliminano rapidamente le mutazioni; purtroppo qualcuna di esse non è eliminata e può causare la formazione di una variante allelica patologica. La mutazione è pressoché eterna se il portatore del DNA mutato è capostipite di una popolazione.

Se la replicazione del DNA avvenisse più lentamente, accadrebbero meno mutazioni da errori di sintesi e quindi la nostra crescita e l’evoluzione stessa sarebbero più lente, e così sarebbe anche il processo di adattamento all’ambiente. In altre parole, senza mutazioni non ci sarebbe l’evoluzione come ora la intendiamo. Se la nuova mutazione è utile alla sopravvivenza, essa è selezionata positivamente. L’individuo migliora la sua forma fisica e la sua relazione con l’ambiente, nel tempo aumenta nella popolazione il numero di portatori di quella mutazione e la popolazione evolve. Può accadere che una mutazione non causi alcuna convenienza immediata, ma la variante che porta tale mutazione in seguito potrà divenire utile all’eventuale insorgere di un repentino cambiamento dell’ambiente (mutazione di scorta).

Nel DNA dei geni è conservata la memoria chimica che, mediante il codice genetico, è tradotta in molecole proteiche. La funzione di quasi tutti i geni si esplica codificando proteine. Esse sono le api operaie del nostro organismo, sono responsabili di tutte le nostre funzioni fisiologiche agendo direttamente – ed anche mediante una rete di contatti reversibili – con una, alcune o decine di altre proteine presenti nella cellula. Una rete fisicamente fluida, tuttavia simile nella funzionalità alle reti neuroniche.

I caratteri fisici e funzionali diversi osservati tra gli umani di differenti etnie, dipendono anch’essi esclusivamente da una differente combinazione delle varianti alleliche dei circa 24.000 geni umani.

Individui appartenenti a una data etnia possono avere caratteri fisici e funzionali marcatamente diversi da quelli di un’altra etnia (es. altezza e resistenza fisica). La formazione di etnie nella popolazione umana può essere conseguente alla migrazione di alcuni individui di una stessa popolazione in zone geografiche diverse. Ovviamente gli accoppiamenti potranno avvenire solo tra individui viventi nella stessa zona geografica. Pertanto se all’interno di una popolazione – a causa di mutazioni del DNA – si sono formate nuove varianti alleliche, esse si potranno distribuire solo tra uomini e donne di quella popolazione. Questi alleli, presenti solo in una popolazione, sono definiti etnici e tra questi potranno esserci anche alleli patologici. L’isolamento geografico porta anche alla formazione di usi, tradizioni, culture e religioni diverse che spesso spingono individui di una stessa etnia ad accoppiarsi solo tra loro anche quando vivono in aree popolate da altre etnie.

Quello che siamo in ogni istante della nostra vita dipende dal patrimonio genetico che ci hanno trasmesso i nostri genitori al momento del concepimento, dall’ambiente in cui abbiamo vissuto, incluso quello culturale, e dai cibi di cui ci siamo nutriti.

Se la genetica delle popolazioni fosse più conosciuta, forse le differenze fisiche e comportamentali di individui di etnie diverse sarebbero più facilmente comprese.

La costituzione delle varianti alleliche può fare cose eccezionali come dare vita a individui super-dotati di intelligenza, bellezza, forza fisica, ecc., e fare anche miracoli genetici. Essa cioè può eliminare completamente i sintomi e gli effetti di una patologia genetica. Il fenomeno è spiegato assumendo che l’interazione delle proteine codificate da una particolare combinazione di varianti alleliche del genoma inibisca l’azione della proteina patologica. Pertanto l’individuo miracolato, pur essendo portatore della variante patologica, non è affetto dalla patologia del suo stesso genitore. Ma non è detto che i suoi figli siano immuni dalla stessa patologia.

Una grande sorpresa è scaturita quando si è confrontata la sequenza del DNA genomico dell’uomo con quella del nostro cugino scimpanzé e si è osservato che le differenze molecolari tra i genomi delle due specie erano solo intorno al 7%. Il confronto ha portato un’altra grande novità: le due specie hanno gli stessi geni. In altre parole, non esistono geni tipici dell’uomo o dello scimpanzé, ma tra i geni delle due specie esistono solo differenze di sequenza nucleotidica, cioè di varianti alleliche. Uomo e scimpanzé hanno gli stessi geni avuti da un comune antenato. I geni delle due specie hanno varianti, molto simili nella sequenza del DNA, che producono proteine simili e che presumibilmente hanno la stessa attività molecolare e funzione fisiologica. Tuttavia uomo e scimpanzé sono molto diversi fisicamente e funzionalmente, perché le differenze morfologiche e funzionali esistenti tra queste specie dipendono dalla combinazione di alleli diversi degli stessi geni che costituiscono il genotipo delle due specie. Da queste combinazioni si formano patrimoni di proteine simili aventi la stessa attività molecolare, patrimoni che interagendo tra loro in maniera qualitativamente e numericamente diversa, producono individui con organi simili per forma, posizione nel corpo, funzionalità, sensibilità agli stessi farmaci e simili comportamenti individuali e sociali.

È un po’ come se l’Alighieri avesse scritto la Divina Commedia (l’uomo) e contemporaneamente, utilizzando le stesse bozze (progenitore comune dello scimpanzé e dell’uomo), ne avesse scritta un’altra (lo scimpanzé) usando sinonimi delle parole usate nella Commedia che conosciamo formando endecasillabi e terzine diverse nella forma ma non nel concetto. Data l’alta qualità del poeta (la Natura), la seconda Commedia vivrebbe lo stesso, come lo scimpanzé.

 

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